Tümör dokusundaki mikrobiyomu manipüle ederek kanseri tedavi etmek mümkün müdür?

Bakteri ve virüsler sadece bağırsakta değil, meme, akciğer ve prostat kanseri dokularında da bulunarak bağışıklık sistemini, hastalığın ilerlemesini ve tedaviye yanıtı önemli ölçüde etkiliyor.

Son yıllarda, kanser anlayışımızdaki önemli bir değişim, mikroorganizmaların yalnızca bağırsakta değil, aynı zamanda meme, prostat ve akciğer gibi katı tümörler de dahil olmak üzere tümör dokularında da bulunduğunun farkına varılması olmuştur. Bu mikrobiyal topluluklar (toplu olarak tümör içi mikrobiyom veya tümörle ilişkili mikrobiyom olarak adlandırılırlar), kanser hücreleri, bağışıklık hücreleri ve çevreyle doğrudan etkileşime girerek tümör biyolojisini, tedavi yanıtını ve prognozu etkilerler.

Tümör dokusundaki mikrobiyota bağırsak mikrobiyotasından farklı mıdır?

Tümör dokusunun daha önce "steril bölge" olduğu düşünülüyordu, ancak son genomik ve dizileme analizleri, birçok rezeke edilmiş tümör örneğinde mikrobiyal DNA/RNA bulunduğunu ortaya koydu. Bu mikroplar, kanser hücreleri içinde, bağışıklık hücreleri içinde veya çevredeki bağ dokusuna gömülü olarak bulunabilir. Mikropların bileşimi ve yoğunluğu, tümör tipleri ve hastalar arasında değişiklik gösterir; örneğin, meme tümörleri diğer bazı tümörlere kıyasla nispeten yüksek bir mikrobiyal çeşitliliğe sahiptir ve konumları (hücre içi ve hücre dışı) hastalıklı dokuyu nasıl etkilediklerini belirler.

Mikroskobik görüntülerde akciğer kanseri hücrelerinde yaşayan ve vücudun bağışıklık tepkisini değiştiren bakteriler görülüyor.

Bakteri ve virüslerin meme, prostat ve akciğer dokusundaki rolü

Yerel mikrobiyota, bağışıklık ortamını baskılayıcı veya aktive edici bir şekilde düzenleyebilir. Bazı mikroplar kronik inflamatuar sinyalleri tetikler (örneğin, TLR'ler gibi örüntü tanıma reseptörleri aracılığıyla), baskılayıcı bağışıklık hücrelerini (M2 makrofajlar, Treg hücreleri) çeken proinflamatuar sitokinlerin artmasına yol açar ve böylece tümörlerin bağışıklıktan kaçmasına yardımcı olur. Tersine, bazı bakteri veya virüsler hücresel bağışıklığı uyarabilir (artmış antijen sunumu, CD8+ T hücre aktivasyonu) ve immünoterapinin etkinliğine katkıda bulunabilir. Dolayısıyla, aynı mikrobiyota, bağlama bağlı olarak "dost" veya "düşman" olabilir.

Bazı bakteriler, DNA'ya zarar veren, mutasyonlara ve kanserin ilerlemesine neden olan toksinler veya bileşikler üretir. Diğer mikroplar ise, tümör hücrelerinin büyümesini azaltan metabolizmayı tetikleyebilir. Meme dokusunda yapılan çalışmalar, inflamatuar ve metabolik yollarda rol oynayan bakterilerin varlığını belgelemiştir; prostatta mikrobiyal değişiklikler hastalığın ilerlemesi ve anti-androjen tedavisine yanıtla ilişkilidir; akciğerde ise endojen mikrobiyom, sigara kaynaklı inflamasyonla etkileşime girerek mikro çevreyi değiştirebilir ve tümörlerin immünoterapiye daha az duyarlı hale gelmesini sağlayabilir.

Tümör içi mikrobiyotanın varlığı veya bileşimi, kemoterapi, radyoterapi ve özellikle immünoterapinin etkinliğini değiştirebilir. Mekanizmalar arasında mikroçevre değişiklikleri (pH, beslenme), lokal ilaç inaktivasyonu (bazı bakteriler ilaç parçalayıcı enzimlere sahiptir) veya antijen sunumunun ve bağışıklık hücresi infiltrasyonunun modülasyonu yer alır. Çeşitli çalışmalar, tümör mikrobiyotasındaki farklılıkların bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine (ICI) yanıt veya dirençle ilişkili olduğunu göstermiştir.

Tümör dokusunda yerel mikrobiyom modifikasyonu - mevcut ve araştırma stratejileri

Tümör mikrobiyomuna doğrudan müdahale etme fikri yeni tedavi yolları açıyor. Geliştirilen veya geliştirilmekte olan yaklaşımlardan bazıları şunlardır:

Bazı deneysel modellerde, tümörlerdeki "kötü" türleri yok etmek için antibiyotik kullanımı, dokuların ilaçlara verdiği tepkileri değiştirmiştir. Ancak sistemik antibiyotiklerin yaygın etkileri vardır (ve bağışıklık için gerekli olan bağırsak mikrobiyomunu bozabilirler), bu nedenle lokal antibiyotik kullanımı veya hedef türlere özgü antibiyotiklerin geliştirilmesi önceliklidir.

Amaç, bağışıklık sistemini uyarıcı sitokinler, pH'ı değiştiren metabolik enzimler veya bağışıklık baskılayıcıları parçalayan enzimler salgılayan tasarlanmış bakterileri tümör dokusuna yerleştirmektir. Zayıflatılmış bakterilerin ilaçları lokal olarak iletmek için kullanıldığı bazı klinik öncesi çalışmalar umut verici sonuçlar göstermiştir.

Onkolitik virüslerin kanser hücrelerini doğrudan öldürdüğü ve aynı zamanda antitümör bağışıklığını uyardığı araştırılmıştır. Onkolitik virüslerin mikrobiyom düzenlemeyle birleştirilmesi, lokal T hücresi aktivasyonunu artırabilir ve sistemik yanıtları genişletebilir.

Burada konu yerel mikrobiyoloji olsa da, bağırsak-tümör ekseninin var olduğunu belirtmek önemlidir: Bağırsak mikrobiyomunda yapılan değişiklikler (örneğin, diyet, probiyotikler, FMT yoluyla) dolaylı olarak tümör içi mikrobiyomu ve sistemik bağışıklığı değiştirebilir ve böylece akciğer, meme veya prostattaki tümör dokusunu etkileyebilir.

Bilim insanları, kanser tedavisinin etkinliğini etkileyen türleri bulmak için tümör dokusundaki mikrobiyal DNA'yı analiz ediyor.

Klinik zorluklar ve değerlendirmeler

• "Neden" ve "sonuç" arasındaki ayrım: Günümüzdeki birçok çalışma hala korelasyonları tanımlıyor ancak mikrobiyoloji ile tümör ilerlemesi arasında nedensel bir ilişki olduğunu doğrulayamıyor.
• Teknik standardizasyon: Örnekleme, DNA/RNA izolasyonu, dışsal kontaminasyonun önlenmesi ve biyoenformatik analizlerin tümü güvenilir sonuçlar için standardizasyon gerektirir.
• Hastalar arasında yüksek değişkenlik: Mikrobiyom bireye bağlıdır; müdahalelerin bireyselleştirilmesi gerekir.
• Güvenlik: Canlı bakteri veya virüslerin tümör dokusuna sokulması enfeksiyon veya bağışıklık sisteminin aşırı tepki vermesi riskini taşır; bu tedaviler titiz testler gerektirir.

Tümörle ilişkili mikrobiyomun incelenmesi, onkolojide yeni bir biyoloji katmanı açıyor: Yerel mikrobiyom hem bir kanser destekleyicisi hem de bağışıklık modülasyonu ve tümörlere hedefli ilaç iletimi için bir araç olabilir. Dizileme, histoloji, biyomimikri ve mikrobiyom mühendisliği tekniklerindeki gelişmelerle birlikte, yakın gelecekte, biyomühendislik ürünü bakterilerden, seçici fajlardan immünokompetan onkolitik virüslere kadar yerel mikrobiyomu hedefleyen veya kullanan tedavi stratejilerinin multimodal tedavinin bir parçası haline geleceği öngörülüyor.

Ancak klinik yol hala uzundur; bu müdahalelerin yaygın olarak benimsenmesi için testlerin standardizasyonu, nedenselliğin gösterilmesi ve güvenliğin sağlanması ön koşullar olacaktır.

Kaynak: https://suckhoedoisong.vn/lieu-co-the-chua-ung-thu-bang-cach-dieu-chinh-vi-sinh-trong-mo-u-169251028135655078.htm