É possível curar o câncer manipulando o microbioma no tecido tumoral?

Além de existirem no intestino, bactérias e vírus também residem nos tecidos cancerígenos da mama, do pulmão e da próstata, afetando fortemente a imunidade, a progressão da doença e a resposta ao tratamento.

Nos últimos anos, uma grande mudança em nossa compreensão do câncer foi a constatação de que os microrganismos residem não apenas no intestino, mas também no tecido tumoral — incluindo tumores sólidos como os de mama, próstata e pulmão. Essas comunidades microbianas (coletivamente chamadas de microbioma intratumoral ou microbioma associado ao tumor) interagem diretamente com as células cancerígenas, as células imunológicas e o ambiente circundante, influenciando, assim, a biologia do tumor, a resposta ao tratamento e o prognóstico.

A microbiota do tecido tumoral é diferente da microbiota intestinal?

Anteriormente, acreditava-se que o tecido tumoral era uma “zona estéril”, mas análises genômicas e de sequenciamento recentes revelaram a presença de DNA/RNA microbiano em muitas amostras de tumores ressecados. Esses microrganismos podem residir dentro das células cancerígenas, dentro das células imunes ou incorporados ao tecido conjuntivo circundante. A composição e a densidade microbiana variam entre os tipos de tumor e os pacientes — por exemplo, tumores de mama apresentam uma diversidade microbiana relativamente alta em comparação com outros tipos de tumores — e sua localização (intracelular versus extracelular) determina como eles afetam o tecido doente.

Imagens microscópicas mostram bactérias residindo em células de câncer de pulmão, alterando a resposta imunológica do corpo.

O papel das bactérias e dos vírus nos tecidos da mama, da próstata e do pulmão.

A microbiota local pode modular o ambiente imunológico de forma supressora ou ativadora. Alguns microrganismos desencadeiam sinais inflamatórios crônicos (por exemplo, por meio de receptores de reconhecimento de padrões, como os TLRs), levando ao aumento de citocinas pró-inflamatórias, que atraem células imunes supressoras (macrófagos M2, Tregs) — ajudando, assim, os tumores a escapar da imunidade. Por outro lado, algumas bactérias ou vírus podem estimular a imunidade celular (aumento da apresentação de antígenos, ativação de células T CD8+) e contribuir para a eficácia da imunoterapia. Portanto, a mesma microbiota pode ser “amiga” ou “inimiga”, dependendo do contexto.

Algumas bactérias produzem toxinas ou compostos que danificam o DNA, causando mutações e promovendo a progressão do câncer. Por outro lado, outros microrganismos podem induzir o metabolismo, reduzindo o crescimento das células tumorais. No tecido mamário, estudos documentaram a presença de bactérias envolvidas em vias inflamatórias e metabólicas; na próstata, alterações microbianas estão associadas à progressão da doença e à resposta à terapia antiandrogênica; e no pulmão, o microbioma endógeno pode interagir com a inflamação induzida pelo tabagismo e modificar o microambiente, tornando os tumores menos responsivos à imunoterapia.

A presença ou composição do microbioma intratumoral pode alterar a eficácia da quimioterapia, radioterapia e, principalmente, da imunoterapia. Os mecanismos incluem alterações no microambiente (pH, nutrição), inativação local de fármacos (algumas bactérias possuem enzimas que degradam fármacos) ou modulação da apresentação de antígenos e da infiltração de células imunes. Diversos estudos demonstraram que diferenças na microbiota tumoral estão associadas à resposta ou resistência a inibidores de checkpoint imunológico (ICIs).

Modificação do microbioma local no tecido tumoral: estratégias existentes e em investigação.

A ideia de interferir diretamente no microbioma tumoral está abrindo novas vias de tratamento. Algumas das abordagens que foram ou estão sendo desenvolvidas incluem:

Em alguns modelos experimentais, o uso de antibióticos para eliminar espécies “ruins” em tumores alterou as respostas teciduais aos medicamentos. No entanto, os antibióticos sistêmicos têm efeitos generalizados (e podem perturbar o microbioma intestinal necessário para a imunidade), portanto, o uso local de antibióticos ou o desenvolvimento de antibióticos seletivos para espécies-alvo é uma prioridade.

A ideia é introduzir bactérias geneticamente modificadas no tecido tumoral para que secretem citocinas imunoestimulantes, enzimas metabólicas que alteram o pH ou enzimas que degradam imunossupressores. Alguns ensaios pré-clínicos utilizando bactérias atenuadas para administrar medicamentos localmente mostraram resultados promissores.

Vírus oncolíticos têm sido estudados por sua capacidade de matar diretamente células cancerígenas e, simultaneamente, estimular a imunidade antitumoral. A combinação de vírus oncolíticos com a edição do microbioma pode potencializar a ativação local de células T e expandir as respostas sistêmicas.

Embora o tema aqui seja a microbiologia local, é importante notar que existe um eixo intestino-tumor: alterações no microbioma intestinal (por exemplo, através da dieta, probióticos, transplante de microbiota fecal) podem alterar indiretamente o microbioma intratumoral e a imunidade sistêmica, influenciando assim o tecido tumoral no pulmão, mama ou próstata.

Cientistas estão analisando o DNA microbiano em tecido tumoral para encontrar espécies que influenciam a eficácia do tratamento do câncer.

Desafios e considerações clínicas

• Diferenciando "causa" de "efeito": muitos estudos atuais ainda descrevem correlações, mas não confirmaram uma relação causal entre microbiologia e progressão tumoral.
• Padronização técnica: a amostragem, o isolamento de DNA/RNA, a prevenção da contaminação exógena e a análise bioinformática exigem padronização para resultados confiáveis.
• Alta variabilidade entre pacientes: o microbioma é individual; as intervenções precisam ser individualizadas.
• Segurança: A introdução de bactérias ou vírus vivos no tecido tumoral acarreta risco de infecção ou reação imunológica exagerada; essas terapias exigem testes rigorosos.

O estudo do microbioma associado a tumores abre uma nova camada de biologia na oncologia: o microbioma local pode ser tanto um promotor do câncer quanto uma ferramenta para modulação imunológica e administração direcionada de medicamentos aos tumores. Com os avanços em sequenciamento, histologia, biomimética e técnicas de engenharia do microbioma, o futuro próximo promete que estratégias terapêuticas que visam ou exploram o microbioma local — desde bactérias bioengenheiradas e bacteriófagos seletivos até vírus oncolíticos imunocompetentes — se tornarão parte da terapia multimodal.

No entanto, o caminho clínico ainda é longo; a padronização dos testes, a demonstração da causalidade e a garantia da segurança serão pré-requisitos para que essas intervenções sejam amplamente adotadas.

Fonte: https://suckhoedoisong.vn/lieu-co-the-chua-ung-thu-bang-cach-dieu-chinh-vi-sinh-trong-mo-u-169251028135655078.htm