Использование ИИ для возрождения «неандертальских антибиотиков»

Угроза появления устойчивых к антибиотикам бактерий

По данным ВОЗ, поскольку ежегодно в мире умирает почти 5 миллионов человек из-за устойчивых к антибиотикам бактерий, необходимость поиска потенциальных лекарств для решения этой ситуации становится крайне актуальной.

Теперь группа под руководством пионера биотехнологий Сесара де ла Фуэнте использует вычислительные методы на основе искусственного интеллекта (ИИ) для извлечения генетических признаков из вымерших родственников человека, таких как неандертальцы, чтобы вернуть их антибиотики на 40 000 лет назад.

Кому пришла в голову идея устойчивости к антибиотикам и вымерли ли неандертальцы (рисунок 1) — Модель вымершего вида человека – неандертальца. Фото: Getty

В ходе исследований ученые обнаружили ряд небольших белковых или пептидных молекул, обладающих способностью бороться с бактериями, что может проложить путь к созданию новых препаратов для борьбы с инфекциями у людей.

Антибиотики (например, пенициллин) — это те, которые вырабатываются естественным образом (другим антимикробным микроорганизмом), тогда как неантибиотические противомикробные препараты (например, сульфаниламиды и антисептики) — это те, которые являются полностью синтетическими.
Однако оба типа имеют одну и ту же цель — уничтожение или предотвращение роста микроорганизмов, и оба относятся к категории антимикробной химиотерапии. К антибактериальным препаратам относятся антисептики, антибактериальные мыла и химические моющие средства, тогда как антибиотики — это более специализированный тип антибактериальных препаратов, используемых в медицине и иногда в кормах для животных.
Антибиотики не действуют против вирусов, вызывающих такие заболевания, как простуда или грипп, поэтому препараты, подавляющие вирусы, называются противовирусными или антиретровирусными препаратами, а не антибиотиками.

«Это позволяет нам открывать новые последовательности, новые типы молекул, которые никогда не встречались в живых организмах, что открывает нам возможность более широко мыслить о молекулярном разнообразии», — сказал доктор Сесар де ла Фуэнте из Пенсильванского университета (США), возглавлявший исследовательскую группу. «Современные бактерии никогда не сталкивались с этими новыми молекулами, поэтому это может стать хорошей возможностью для борьбы с современными трудно поддающимися лечению патогенами».

Эксперты заявляют, что срочно необходимы новые данные об антибиотикорезистентных бактериях. «Мир столкнулся с кризисом устойчивости к антибиотикам… Если нам нужно вернуться в прошлое, чтобы найти потенциальные решения для будущего, я полностью за», — заявил Майкл Махан, профессор молекулярной, клеточной и онтогенетической биологии Калифорнийского университета в Беркли.

Предложения из «Парка Юрского периода»

Большинство антибиотиков производятся из бактерий и грибов, обнаруженных при скрининге микроорганизмов, обитающих в почве. Однако в последние десятилетия чрезмерное использование антибиотиков привело к развитию устойчивости к ним у патогенов.

За последнее десятилетие Де ла Фуэнте использовал вычислительные методы для оценки потенциала различных пептидов в качестве замены антибиотикам. Однажды в лаборатории всплыл блокбастер «Парк Юрского периода», который натолкнул команду на идею изучения вымерших молекул. «Почему бы не вернуть молекулы из прошлого?» — спросил он.

Чтобы найти ранее неизвестные пептиды, команда обучила алгоритм искусственного интеллекта распознавать фрагментированные участки в человеческих белках, которые могут обладать антибактериальной активностью. Затем учёные применили его к общедоступным последовательностям белков Homo sapiens, Homo neanderthalensis и денисовцев — ещё одного архаичного вида человека, тесно связанного с неандертальцами.

Затем группа использовала свойства предыдущих антибактериальных пептидов, чтобы предсказать, какие древние пептиды с наибольшей вероятностью убивают бактерии.

Затем команда синтезировала и протестировала 69 наиболее эффективных пептидов, чтобы проверить, способны ли они уничтожить бактерии. Команда выбрала шесть наиболее эффективных, включая четыре пептида от современных людей, один от неандертальцев и один от денисовцев.

Команда подвергла их воздействию мышей, инфицированных бактерией Acinetobacter baumannii, которая является распространенной причиной внутрибольничных инфекций у людей. (Внутрибольничная инфекция — это инфекция, которую пациент приобретает в больнице, но которой у него не было на момент поступления.)

Кому пришла в голову идея устойчивости к антибиотикам и вымерли ли неандертальцы (рисунок 2) — По словам пионера биотехнологии Сезара де ла Фуэнте из Пенсильванского университета, из шести пептидов, выбранных алгоритмом, один, полученный от неандертальца, оказался наиболее эффективным в борьбе с патогенами у мышей, инфицированных бактериями. (Фото: Пенсильванский университет)

«Думаю, одним из самых захватывающих моментов был тот, когда мы химически реконструировали молекулы в лаборатории, а затем впервые вернули их к жизни. С научной точки зрения наблюдать этот момент было просто потрясающе», — сказал Де ла Фуэнте.

У мышей, инфицированных кожными абсцессами, пептиды активно убивали бактерии; у мышей с инфекцией бедра пептиды были менее эффективны, но все же предотвращали рост бактерий.

«Лучшим пептидом оказался тот, что мы называем Neanderthal 1, полученный от неандертальцев, и именно он лучше всего показал себя на мышах», — сказал Де ла Фуэнте.

Необходимы дополнительные исследования

Однако Де ла Фуэнте подчеркнул, что ни один из пептидов не «готов к использованию в качестве антибиотиков» и потребует серьёзной доработки. В исследовании, результаты которого будут опубликованы в следующем году, он и его коллеги разработали новую модель глубокого обучения для изучения белковых последовательностей 208 вымерших организмов, по которым имеется подробная генетическая информация.

Группа обнаружила более 11 000 ранее неизвестных потенциальных антимикробных пептидов, встречающихся только у вымерших животных, и синтезировала наиболее перспективные пептиды из сибирского шерстистого мамонта, морской коровы Стеллера (морского млекопитающего, вымершего в XVIII веке из-за охоты в Арктике), гигантского ленивца и ирландского гигантского лося (Megaloceros giganteus). Он отметил, что недавно обнаруженные пептиды обладают «превосходной противоинфекционной активностью» у мышей.

Доктор Дмитрий Гиляров, руководитель группы в Центре Джона Иннеса в Великобритании, отметил, что узким местом в поиске новых антибиотиков является их нестабильная природа и сложность синтеза. «Многие из этих пептидных антибиотиков не разрабатываются и не используются промышленностью из-за таких сложностей, как токсичность», — сказал Гиляров.

Согласно статье, опубликованной в мае 2021 года, из 10 000 перспективных соединений, выявленных исследователями, только один или два антибиотика получили одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США.

Доктор Моник ван Хук, профессор и заместитель директора по исследованиям Школы системной биологии Университета Джорджа Мейсона (США), отметила, что случаи, когда встречающийся в природе пептид напрямую создает новое лекарство или другой тип антибиотика, случаются крайне редко.

По словам Ван Хука, открытие нового пептида подготовит исследователей к использованию вычислительных методов для изучения и оптимизации потенциала пептида как нового антибиотика.

В настоящее время Ван Хук сосредоточила свои исследования на синтетическом пептиде, полученном из природного пептида, обнаруженного у американских аллигаторов. Этот пептид в настоящее время проходит доклинические испытания.

По словам Ван Хука, хотя получение новых антибиотиков от вымерших крокодилов или людей может показаться странным, серьезность проблемы устойчивости бактерий к антибиотикам делает такие исследования оправданными.

Хоай Фуонг (по данным CNN)

Источник