Az utóbbi években a rákról alkotott képünk egyik jelentős változása az a felismerés volt, hogy a mikroorganizmusok nemcsak a bélben, hanem a daganatszövetben is megtalálhatók – beleértve a szilárd daganatokat, például az emlő-, a prosztata- és a tüdőtumorokat is. Ezek a mikrobiális közösségek (együttesen intratumorális mikrobiomnak vagy tumorasszociált mikrobiomnak nevezik) közvetlenül kölcsönhatásba lépnek a rákos sejtekkel, az immunsejtekkel és a környező környezettel, ezáltal befolyásolva a daganat biológiáját, a kezelésre adott választ és a prognózist.
Különbözik-e a tumorszövet mikrobiotája a bélmikrobiotától?
A tumorszövetet korábban „steril zónának” tartották, de a legújabb genomikai és szekvenálási elemzések számos reszekált tumormintában mikrobiális DNS-t/RNS-t mutattak ki. Ezek a mikrobák a rákos sejtekben, az immunsejtekben vagy a környező kötőszövetbe ágyazódhatnak. A mikrobák összetétele és sűrűsége tumortípusonként és betegenként változik – például az emlőtumorok viszonylag nagy mikrobiális sokféleséggel rendelkeznek néhány más tumorhoz képest –, és elhelyezkedésük (intracelluláris vs. extracelluláris) határozza meg, hogyan befolyásolják a beteg szövetet.
Mikroszkópos képeken láthatók a tüdőráksejtekben élő baktériumok, amelyek megváltoztatják a szervezet immunválaszát.
A baktériumok és vírusok szerepe az emlő-, prosztata- és tüdőszövetben
A lokális mikrobiota képes modulálni az immunkörnyezetet szuppresszív vagy aktiváló módon. Egyes mikrobák krónikus gyulladásos jeleket váltanak ki (pl. mintázatfelismerő receptorokon, például TLR-eken keresztül), ami fokozott gyulladáskeltő citokinekhez vezet, amelyek vonzzák a szuppresszív immunsejteket (M2 makrofágok, Treg-ek) – ezáltal segítve a tumorokat az immunitás elkerülésében. Ezzel szemben egyes baktériumok vagy vírusok stimulálhatják a sejtes immunitást (fokozott antigénprezentáció, CD8+ T-sejt aktiváció), és hozzájárulhatnak az immunterápia hatékonyságához. Így ugyanaz a mikrobiota lehet „barát” vagy „ellenség” a kontextustól függően.
Egyes baktériumok toxinokat vagy vegyületeket termelnek, amelyek károsítják a DNS-t, mutációkat okozva és elősegítve a rák progresszióját. Ezzel szemben más mikrobák olyan anyagcserét indukálhatnak, amely csökkenti a tumorsejtek növekedését. Az emlőszövetben a vizsgálatok dokumentálták a gyulladásos és anyagcsere-útvonalakban részt vevő baktériumok jelenlétét; a prosztatában a mikrobiális változások összefüggésben állnak a betegség progressziójával és az antiandrogén terápiára adott válasszal; a tüdőben pedig az endogén mikrobiom kölcsönhatásba léphet a dohányzás által kiváltott gyulladással, és módosíthatja a mikrokörnyezetet, hogy a tumorok kevésbé reagáljanak az immunterápiára.
A tumoron belüli mikrobióma jelenléte vagy összetétele megváltoztathatja a kemoterápia, a sugárterápia és különösen az immunterápia hatékonyságát. A mechanizmusok közé tartozik a mikro-környezet (pH, táplálkozás) megváltozása, a lokális gyógyszer-inaktiváció (egyes baktériumok gyógyszerbontó enzimekkel rendelkeznek), vagy az antigénprezentáció és az immunsejtek infiltrációjának modulációja. Számos tanulmány kimutatta, hogy a tumormikrobiota különbségei összefüggenek az immuncheckpoint-gátlókkal (ICI-k) szembeni válasszal vagy rezisztenciával.
Lokális mikrobiom módosítás tumorszövetben – meglévő és vizsgálati stratégiák
A tumor mikrobiomjába való közvetlen beavatkozás ötlete új kezelési lehetőségeket nyit meg. Néhány a már kidolgozott vagy fejlesztés alatt álló megközelítések közül:
Egyes kísérleti modellekben az antibiotikumok használata a tumorokban található „rossz” fajok elpusztítására megváltoztatta a szövetek gyógyszerre adott válaszát. A szisztémás antibiotikumok azonban széles körű hatásokkal járnak (és megzavarhatják az immunitáshoz szükséges bélmikrobiomot), ezért a lokális antibiotikum-használat vagy a célzott fajokra szelektív antibiotikumok fejlesztése prioritást élvez.
Az ötlet az, hogy mesterségesen létrehozott baktériumokat juttassanak be a tumorszövetbe, amelyek immunstimuláló citokineket, a pH-értéket megváltoztató metabolikus enzimeket vagy az immunszuppresszánsokat lebontó enzimeket választanak ki. Néhány preklinikai vizsgálat, amelyekben legyengített baktériumokat alkalmaztak a gyógyszerek helyi célzott beadására, ígéretesnek bizonyult.
Az onkolitikus vírusokat már vizsgálták a rákos sejtek közvetlen elpusztítására és a daganatellenes immunitás egyidejű stimulálására. Az onkolitikus vírusok és a mikrobiom szerkesztésének kombinációja fokozhatja a lokális T-sejt aktivációt és kiterjesztheti a szisztémás válaszokat.
Bár a téma itt a lokális mikrobiológia, fontos megjegyezni, hogy létezik egy bél-tumor tengely: a bélmikrobiom megváltozása (pl. étrend, probiotikumok, FMT révén) közvetve megváltoztathatja a tumoron belüli mikrobiomot és a szisztémás immunitást, ezáltal befolyásolva a tüdő-, emlő- vagy prosztatatumorszövetet.
A tudósok mikrobiális DNS-t elemeznek a tumorszövetben, hogy megtalálják azokat a fajokat, amelyek befolyásolják a rákkezelés hatékonyságát.
Klinikai kihívások és megfontolandó szempontok
- Az „ok” és az „okozat” megkülönböztetése: számos jelenlegi tanulmány még mindig leírja az összefüggéseket, de nem erősítette meg az ok-okozati összefüggést a mikrobiológia és a tumor progressziója között.
- Technikai szabványosítás: a mintavétel, a DNS/RNS izolálása, az exogén szennyeződés elkerülése és a bioinformatikai elemzés mind szabványosítást igényel a megbízható eredmények érdekében.
- A betegek közötti nagyfokú variabilitás: a mikrobiom egyénfüggő; a beavatkozásokat személyre kell szabni.
- Biztonság: Élő baktériumok vagy vírusok bejuttatása a tumorszövetbe fertőzés vagy immunreakció kockázatát hordozza magában; ezek a terápiák szigorú tesztelést igényelnek.
A tumorhoz társuló mikrobiom vizsgálata új biológiai réteget nyit az onkológiában: a lokális mikrobiom lehet egyszerre rákpromoter és eszköz az immunmodulációhoz, valamint a tumorok célzott gyógyszerbeviteléhez. A szekvenálás, a szövettan, a biomimikri és a mikrobiom-mérnöki technikák fejlődésével a közeljövőben az ígéretesnek tűnő, hogy a lokális mikrobiomot célzó vagy kihasználó terápiás stratégiák – a biomérnöki úton módosított baktériumoktól és a szelektív fágoktól az immunkompetens onkolitikus vírusokig – a multimodális terápia részévé válnak.
A klinikai út azonban még hosszú; a tesztelés szabványosítása, az ok-okozati összefüggések bizonyítása és a biztonság garantálása előfeltételei lesznek ezeknek a beavatkozásoknak a széles körű elterjedésének.
Forrás: https://suckhoedoisong.vn/lieu-co-the-chua-ung-thu-bang-cach-dieu-chinh-vi-sinh-trong-mo-u-169251028135655078.htm
Hozzászólás (0)