Penyelidikan baharu boleh mengubah cara ubat merawat kanser pada zaman AI

Di bengkel "Bahan termaju, teknologi tenaga dan penjagaan kesihatan dalam era kecerdasan buatan" dalam Minggu Sains dan Teknologi VinFuture 2025, Profesor Dang Van Chi membentangkan penyelidikan yang menunjukkan bahawa irama sirkadian dan metabolisme sel memainkan peranan penting dalam menentukan keberkesanan imunoterapi dan ubat yang disasarkan.

Irama sirkadian memainkan peranan penting dalam kawalan sel kanser

Irama sirkadian dianggap sebagai salah satu sistem pengawalseliaan yang paling penting bagi tubuh manusia. Mekanisme ini beroperasi melalui rangkaian gen yang beroperasi dalam kitaran 24 jam. Di mana BMAL1 dan JAM adalah dua faktor utama yang membantu mengawal tidur, metabolisme tenaga, hormon dan homeostasis.

Apabila jam biologi berfungsi secara berirama, sel mempunyai masa kerja dan rehat yang jelas. Apabila irama ini di luar fasa, keupayaan untuk membaiki DNA berkurangan, banyak proses kehidupan menjadi tidak teratur.

Analisis yang diterbitkan dalam Metabolisme Sel dan Ulasan Alam Kanser menunjukkan bahawa gangguan irama sirkadian bukan sahaja menjejaskan tidur dan metabolisme, tetapi juga melemahkan sistem imun. Apabila sel imun diaktifkan pada masa yang salah, badan lebih sukar untuk mengesan dan menghapuskan sel abnormal yang boleh menjadi benih kanser.

Untuk lebih memahami mekanisme ini, saintis sering menggunakan model haiwan. Ini adalah kaedah standard dalam penyelidikan bioperubatan kerana ia boleh mengawal gen, persekitaran hidup dan aktiviti sel, yang tidak mungkin dalam kajian manusia. Dalam banyak eksperimen, tikus dipilih kerana genetik dan mekanisme biologinya serupa dengan manusia.

Apabila penyelidik mengeluarkan gen BMAL1 pada tikus, haiwan itu menunjukkan pelbagai tanda gangguan seperti penuaan pramatang, ketidakseimbangan metabolik dan pembentukan tumor yang lebih cepat daripada biasa.

Keputusan ini menunjukkan bahawa apabila jam sirkadian dilumpuhkan, sel kehilangan keupayaan mereka untuk membahagi secara terkawal dan lebih terdedah kepada keadaan percambahan yang tidak normal.

Menjelaskan mekanisme ini, Profesor Dang Van Chi berkata: "Jam biologi adalah seperti pusat arahan. Ia menentukan bila sel harus aktif dan bila mereka perlu berehat untuk membaiki diri. Apabila mekanisme ini rosak, proses pembahagian sel menjadi huru-hara dan mewujudkan keadaan untuk sel-sel kanser muncul."

Irama sirkadian juga mempengaruhi aktiviti sistem imun. Banyak kajian antarabangsa telah menunjukkan bahawa sel T dan makrofaj paling aktif pada waktu pagi.

Ini dipercayai menjadi sebab mengapa pesakit cenderung bertindak balas lebih baik terhadap imunoterapi apabila dirawat pada masa ini. Pendekatan rawatan berasaskan masa biologi dijangka membawa keberkesanan yang lebih tinggi dan mengurangkan ketoksikan yang tidak perlu.

Pengaturcaraan semula metabolik menetapkan peringkat untuk percambahan yang tidak terkawal

Dalam pembentangannya mengenai mekanisme molekul kanser, Profesor Chi menekankan peranan utama gen MYC. Ini adalah salah satu gen kanser yang paling berpengaruh dan muncul dalam kebanyakan kanser biasa.

Gen ini bukan sahaja menggalakkan pembahagian sel tetapi juga mengganggu irama sirkadian sel. Apabila irama molekul terganggu, sel-sel kanser melarikan diri daripada mekanisme kawalan semula jadi dan terus membiak.

Semasa berada di Universiti California San Francisco, Profesor Chi mula-mula menunjukkan hubungan antara keterlaluan MYC dan perubahan mendalam dalam cara sel menghasilkan tenaga.

Apabila MYC diaktifkan dengan kuat, sel menjadi lebih bergantung kepada pengeluaran glikolisis dan laktat. Lata tindak balas ini dikawal oleh enzim Laktat Dehidrogenase A.

Kajian yang diterbitkan di Institut Wistar dan Johns Hopkins menunjukkan bahawa MYC menggalakkan hiperaktivasi LDH A, menyebabkan sel memasuki keadaan metabolik yang tidak normal yang dikenali sebagai Kesan Warburg.

Dalam Kesan Warburg, sel-sel kanser mengambil glukosa pada kadar yang sangat tinggi dan menghasilkan banyak asid laktik walaupun terdapat oksigen yang mencukupi. Proses ini menyediakan sumber tenaga yang cepat untuk sel-sel untuk terus membiak. Asid laktik terkumpul, menjadikan persekitaran di sekeliling tumor berasid.

Ini menghalang aktiviti sel imun kerana banyak sel T tidak dapat berfungsi dengan berkesan dalam persekitaran berasid. Ini adalah salah satu cara sel kanser mencipta zon selamat yang membantu mereka mengelakkan serangan.

Profesor Chi menegaskan bahawa metabolisme adalah asas pertumbuhan. Jika kita boleh mencapai bekalan tenaga, kita melemahkan kelebihan teras tumor.

Berdasarkan prinsip ini, makmalnya membangunkan sekumpulan molekul yang boleh menghalang LDH. Eksperimen dalam model tetikus menunjukkan bahawa perencat LDH mengurangkan kadar pertumbuhan tumor dan meningkatkan persekitaran mikro dengan ketara.

Apabila tahap asid laktik dikurangkan, sel imun boleh masuk dan berfungsi dengan lebih berkesan. Terutama, apabila perencat LDH digabungkan dengan antibodi PD1, banyak model telah merekodkan kehilangan tumor lengkap.

Walau bagaimanapun, pendekatan ini masih menghadapi cabaran yang ketara. Sel darah merah bergantung sepenuhnya kepada glikolisis untuk tenaga. Apabila LDH dihalang, mereka terdedah kepada kerosakan dan hemolisis.

Inilah sebabnya mengapa pasukan penyelidik terus membangunkan lebih banyak molekul terpilih yang menyasarkan sel-sel kanser sambil mengehadkan kesan ke atas sel-sel yang sihat.

Diet dan mikrobiota usus memodulasi tindak balas imun

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, mikrobiom usus telah dianggap sebagai salah satu kawasan yang paling berpengaruh dalam rawatan kanser.

Kajian yang diterbitkan dalam Perubatan Alam dan Sel menunjukkan bahawa bakteria usus bukan sahaja membantu pencernaan tetapi juga mengambil bahagian dalam peraturan imun.

Beberapa kumpulan penyelidikan telah mendapati bahawa pesakit dengan mikrobiom berbeza bertindak balas secara berbeza terhadap imunoterapi. Sesetengah bakteria meningkatkan aktiviti sel T, manakala yang lain menyukarkan sistem imun untuk mengenali sel-sel kanser.

Dalam menyiasat hubungan ini, saintis memberi tumpuan kepada kolin, nutrien yang biasa ditemui dalam daging dan makanan laut.

Sekali dalam usus, kolin dipecahkan oleh bakteria tertentu menjadi TMA. Hati kemudian menukar TMA kepada TMAO.

Beberapa kajian bebas oleh Institut Kanser Ludwig dan Universiti Johns Hopkins telah menunjukkan bahawa paras TMAO dalam darah pesakit kanser hati berkait rapat dengan keberkesanan rawatan. Pesakit yang mempunyai tahap TMAO yang tinggi sering bertindak balas dengan lemah terhadap terapi anti-PD1 dan mempunyai masa hidup yang lebih singkat.

Untuk menguji mekanisme ini, pasukan penyelidik menjalankan eksperimen pada model tetikus. Apabila tikus diberi diet yang kaya dengan kolin, tahap TMAO meningkat secara mendadak.

Akibatnya, imunoterapi menjadi kurang berkesan walaupun ubat diberikan pada dos yang betul dan pada masa yang tepat. Sebaliknya, apabila enzim bakteria yang bertanggungjawab untuk mencipta TMA dihalang, tahap TMAO berkurangan dengan ketara dan sistem imun menjadi lebih aktif. Keupayaan untuk bertindak balas terhadap ubat anti-PD1 dipulihkan.

Menurut Profesor Chi, masa depan rawatan kanser mungkin akan menggabungkan ubat-ubatan yang disasarkan metabolik, imunoterapi, pemakanan terkawal sirkadian, dan pemantauan berterusan menggunakan kecerdasan buatan. Gabungan ini mencipta model rawatan yang komprehensif dan diperibadikan.

Penyelidikan yang diusahakannya selama 30 tahun telah membuktikan bahawa kanser bukan sahaja penyakit mutasi gen tetapi juga penyakit gangguan jam biologi, ketidakseimbangan metabolik dan ketidakseimbangan imun.

Komen (0)