هل من الممكن علاج السرطان عن طريق التلاعب بالميكروبيوم في أنسجة الورم؟

لا توجد البكتيريا والفيروسات في الأمعاء فقط، بل تتواجد أيضًا في أنسجة سرطان الثدي والرئة والبروستاتا، مما يؤثر بشدة على المناعة وتطور المرض والاستجابة للعلاج.

في السنوات الأخيرة، طرأ تحوّل كبير على فهمنا للسرطان، وهو إدراك أن الكائنات الدقيقة لا تتواجد فقط في الأمعاء، بل أيضًا في أنسجة الورم، بما في ذلك الأورام الصلبة كالثدي والبروستات والرئة. تتفاعل هذه المجتمعات الميكروبية (التي تُسمى مجتمعةً الميكروبيوم داخل الورم أو الميكروبيوم المرتبط بالورم) مباشرةً مع الخلايا السرطانية والخلايا المناعية والبيئة المحيطة، مما يؤثر على بيولوجيا الورم، واستجابته للعلاج، وتوقعاته.

هل تختلف ميكروبات الأنسجة الورمية عن ميكروبات الأمعاء؟

كان يُعتقد سابقًا أن أنسجة الورم تُعتبر "منطقة معقمة"، إلا أن التحليلات الجينومية وتحليل التسلسل الجيني الحديثة كشفت عن وجود الحمض النووي الريبوزي/الحمض النووي الريبوزي الميكروبي في العديد من عينات الأورام المستأصلة. قد توجد هذه الميكروبات داخل الخلايا السرطانية، أو داخل الخلايا المناعية، أو مُدمجة في النسيج الضام المحيط. يختلف تركيب وكثافة الميكروبات باختلاف أنواع الأورام والمرضى - على سبيل المثال، تتميز أورام الثدي بتنوع ميكروبي مرتفع نسبيًا مقارنةً ببعض الأورام الأخرى - ويحدد موقعها (داخل الخلايا مقابل خارجها) كيفية تأثيرها على الأنسجة المريضة.

تظهر الصور المجهرية البكتيريا المقيمة في خلايا سرطان الرئة، مما يؤدي إلى تغيير الاستجابة المناعية للجسم.

دور البكتيريا والفيروسات في أنسجة الثدي والبروستاتا والرئة

يمكن للميكروبات المحلية تعديل البيئة المناعية إما بطريقة مثبطة أو منشطة. تُحفز بعض الميكروبات إشارات التهابية مزمنة (مثلًا، عبر مستقبلات التعرف على الأنماط مثل TLRs)، مما يؤدي إلى زيادة السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والتي تجذب الخلايا المناعية الكابتة (البلعميات M2، والخلايا التنظيمية التائية) - مما يساعد الأورام على التهرب من المناعة. في المقابل، يمكن لبعض البكتيريا أو الفيروسات تحفيز المناعة الخلوية (زيادة عرض المستضد، وتنشيط الخلايا التائية CD8+) والمساهمة في فعالية العلاج المناعي. وبالتالي، يمكن أن تكون الميكروبات نفسها "صديقة" أو "عدوًا" حسب السياق.

تُنتج بعض البكتيريا سمومًا أو مركبات تُلحق الضرر بالحمض النووي، مُسببةً طفرات جينية تُعزز تطور السرطان. في المقابل، يُمكن لميكروبات أخرى تحفيز عملية الأيض التي تُقلل من نمو خلايا الورم. في أنسجة الثدي، وثّقت الدراسات وجود بكتيريا مُشاركة في المسارات الالتهابية والأيضية؛ وفي البروستاتا، ترتبط التغيرات الميكروبية بتطور المرض والاستجابة للعلاج بمضادات الأندروجين؛ وفي الرئة، قد يتفاعل الميكروبيوم الداخلي مع الالتهاب المُحفز بالتدخين، ويُعدّل البيئة المحيطة به لجعل الأورام أقل استجابةً للعلاج المناعي.

يمكن أن يؤثر وجود أو تركيب الميكروبيوم داخل الورم على فعالية العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي، وخاصةً العلاج المناعي. تشمل آليات ذلك تغيرات في البيئة الدقيقة (درجة الحموضة والتغذية)، أو تثبيط الدواء موضعيًا (لأن بعض البكتيريا تمتلك إنزيمات تحلل الدواء)، أو تعديل طريقة عرض المستضد وتسلل الخلايا المناعية. وقد أظهرت العديد من الدراسات أن الاختلافات في ميكروبات الورم ترتبط باستجابة أو مقاومة مثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICIs).

تعديل الميكروبيوم المحلي في أنسجة الورم - الاستراتيجيات الحالية والبحثية

إن فكرة التدخل المباشر في ميكروبيوم الورم تفتح آفاقًا علاجية جديدة. ومن بين الأساليب العلاجية التي طُوّرت أو قيد التطوير:

في بعض النماذج التجريبية، أدى استخدام المضادات الحيوية للقضاء على الأنواع "الضارة" في الأورام إلى تغيير استجابات الأنسجة للأدوية. ومع ذلك، فإن للمضادات الحيوية الجهازية آثارًا واسعة النطاق (وقد تُسبب اضطرابًا في ميكروبيوم الأمعاء الضروري للمناعة)، لذا يُعدّ استخدام المضادات الحيوية الموضعية أو تطوير مضادات حيوية انتقائية للأنواع المستهدفة أولوية.

الفكرة هي إدخال بكتيريا مُعدّلة وراثيًا إلى أنسجة الورم تُفرز سيتوكينات مُحفّزة للمناعة، أو إنزيمات أيضية تُغيّر درجة الحموضة (pH)، أو إنزيمات تُفكّك مثبطات المناعة. وقد أظهرت بعض التجارب ما قبل السريرية التي استخدمت بكتيريا مُضعّفة لتوصيل الأدوية موضعيًا نتائج واعدة.

دُرست الفيروسات المحللة للأورام لقتل الخلايا السرطانية مباشرةً وتحفيز المناعة المضادة للأورام في آنٍ واحد. قد يُعزز الجمع بين الفيروسات المحللة للأورام وتعديل الميكروبيوم تنشيط الخلايا التائية المحلية وتوسيع الاستجابات الجهازية.

على الرغم من أن الموضوع هنا هو علم الأحياء الدقيقة المحلي، فمن المهم ملاحظة أن هناك محورًا بين الأمعاء والورم: يمكن للتغييرات في ميكروبيوم الأمعاء (على سبيل المثال، من خلال النظام الغذائي، والبروبيوتيك، وزرع البراز) أن تغير بشكل غير مباشر ميكروبيوم الورم والمناعة الجهازية، وبالتالي تؤثر على أنسجة الورم في الرئة أو الثدي أو البروستاتا.

ويقوم العلماء بتحليل الحمض النووي الميكروبي في أنسجة الورم للعثور على الأنواع التي تؤثر على فعالية علاج السرطان.

التحديات والاعتبارات السريرية

• التمييز بين "السبب" و"النتيجة": لا تزال العديد من الدراسات الحالية تصف الارتباطات ولكنها لم تؤكد وجود علاقة سببية بين علم الأحياء الدقيقة وتطور الورم.
• التوحيد التقني: أخذ العينات، وعزل الحمض النووي/الحمض النووي الريبي، وتجنب التلوث الخارجي، وتحليل المعلومات الحيوية، كلها تتطلب التوحيد التقني للحصول على نتائج موثوقة.
• اختلاف كبير بين المرضى: يعتمد الميكروبيوم على الفرد؛ لذا يجب أن تكون التدخلات فردية.
• السلامة: إن إدخال البكتيريا أو الفيروسات الحية إلى أنسجة الورم يحمل خطر الإصابة بالعدوى أو رد الفعل المناعي المفرط؛ وتتطلب هذه العلاجات اختبارات صارمة.

تفتح دراسة الميكروبيوم المرتبط بالأورام آفاقًا جديدة في علم الأحياء في علم الأورام: إذ يمكن للميكروبيوم المحلي أن يكون مُحفّزًا للسرطان وأداةً لتعديل المناعة وإيصال الأدوية المُوجّهة إلى الأورام. ومع التقدم في تقنيات التسلسل الجيني، وعلم الأنسجة، والمحاكاة الحيوية، وهندسة الميكروبيوم، يَعِد المستقبل القريب بأن الاستراتيجيات العلاجية التي تستهدف الميكروبيوم المحلي أو تستغله - بدءًا من البكتيريا المُعدّلة بيولوجيًا، والعاثيات الانتقائية، ووصولًا إلى الفيروسات المُحللة للأورام ذات الكفاءة المناعية - ستصبح جزءًا من العلاج متعدد الوسائط.

ومع ذلك، فإن المسار السريري لا يزال طويلاً؛ وسوف تكون معايير الاختبار، وإثبات العلاقة السببية، وضمان السلامة، شروطاً أساسية قبل اعتماد هذه التدخلات على نطاق واسع.

المصدر: https://suckhoedoisong.vn/lieu-co-the-chua-ung-thu-bang-cach-dieu-chinh-vi-sinh-trong-mo-u-169251028135655078.htm