I de senere årene har et stort skifte i vår forståelse av kreft vært erkjennelsen av at mikroorganismer ikke bare befinner seg i tarmen, men også i tumorvev – inkludert solide tumorer som bryst, prostata og lunge. Disse mikrobielle samfunnene (samlet kalt det intratumorale mikrobiomet eller tumorassosierte mikrobiomet) samhandler direkte med kreftceller, immunceller og det omkringliggende miljøet, og påvirker dermed tumorbiologi, behandlingsrespons og prognose.
Er mikrobiotaen i tumorvev forskjellig fra tarmmikrobiotaen?
Tumorvev ble tidligere antatt å være en «steril sone», men nyere genom- og sekvenseringsanalyser har avdekket mikrobielt DNA/RNA i mange resekterte tumorprøver. Disse mikrobene kan befinne seg i kreftceller, i immunceller eller være innebygd i det omkringliggende bindevevet. Sammensetningen og tettheten av mikrober varierer mellom tumortyper og pasienter – for eksempel har brysttumorer relativt høyt mikrobielt mangfold sammenlignet med noen andre tumorer – og deres plassering (intracellulær vs. ekstracellulær) bestemmer hvordan de påvirker sykt vev.
Mikroskopiske bilder viser bakterier som befinner seg i lungekreftceller, og som endrer kroppens immunrespons.
Bakterienes og virusenes rolle i bryst-, prostata- og lungevev
Lokal mikrobiota kan modulere immunmiljøet enten på en undertrykkende eller en aktiverende måte. Noen mikrober utløser kroniske inflammatoriske signaler (f.eks. via mønstergjenkjenningsreseptorer som TLR-er), noe som fører til økte proinflammatoriske cytokiner, som tiltrekker seg undertrykkende immunceller (M2-makrofager, Tregs) – og dermed hjelper svulster med å unngå immunitet. Omvendt kan noen bakterier eller virus stimulere cellulær immunitet (økt antigenpresentasjon, CD8+ T-celleaktivering) og bidra til effektiviteten av immunterapi. Dermed kan den samme mikrobiotaen være en «venn» eller «fiende» avhengig av konteksten.
Noen bakterier produserer giftstoffer eller forbindelser som skader DNA, forårsaker mutasjoner og fremmer kreftprogresjon. Omvendt kan andre mikrober indusere metabolisme som reduserer tumorcellevekst. I brystvev har studier dokumentert tilstedeværelsen av bakterier involvert i inflammatoriske og metabolske veier; i prostata er mikrobielle endringer assosiert med sykdomsprogresjon og respons på antiandrogenbehandling; og i lungen kan det endogene mikrobiomet samhandle med røykingindusert betennelse og modifisere mikromiljøet for å gjøre svulster mindre responsive på immunterapi.
Tilstedeværelsen eller sammensetningen av det intratumorale mikrobiomet kan endre effekten av cellegift, strålebehandling og spesielt immunterapi. Mekanismer inkluderer endringer i mikromiljøet (pH, ernæring), lokal medikamentinaktivering (noen bakterier har medikamentnedbrytende enzymer) eller modulering av antigenpresentasjon og immuncelleinfiltrasjon. Flere studier har vist at forskjeller i tumormikrobiota er assosiert med respons eller resistens mot immunkontrollpunkthemmere (ICIs).
Lokal mikrobiommodifisering i tumorvev – eksisterende og utprøvde strategier
Ideen om å direkte forstyrre svulstens mikrobiomer åpner for nye behandlingsmuligheter. Noen av tilnærmingene som har blitt eller er under utvikling inkluderer:
I noen eksperimentelle modeller har bruk av antibiotika for å eliminere «dårlige» arter i svulster endret vevsresponsen på legemidlene. Systemiske antibiotika har imidlertid utbredte effekter (og kan forstyrre tarmmikrobiomet som er nødvendig for immunitet), så lokal antibiotikabruk eller utvikling av antibiotika som er selektive for målarter er en prioritet.
Ideen er å introdusere konstruerte bakterier i tumorvev som utskiller immunstimulerende cytokiner, metabolske enzymer som endrer pH, eller enzymer som bryter ned immunsuppressive midler. Noen prekliniske studier som bruker svekkede bakterier for å levere legemidler lokalt har vist lovende resultater.
Det er blitt studert at onkolytiske virus direkte dreper kreftceller og samtidig stimulerer antitumorimmunitet. Kombinasjon av onkolytiske virus med mikrobiomredigering kan forbedre lokal T-celleaktivering og utvide systemiske responser.
Selv om temaet her er lokal mikrobiologi, er det viktig å merke seg at det eksisterer en tarm-tumor-akse: endringer i tarmmikrobiomet (f.eks. gjennom kosthold, probiotika, FMT) kan indirekte endre det intratumorale mikrobiomet og systemisk immunitet, og dermed påvirke tumorvev i lunge, bryst eller prostata.
Forskere analyserer mikrobielt DNA i tumorvev for å finne arter som påvirker effektiviteten av kreftbehandling.
Kliniske utfordringer og hensyn
- Å skille mellom «årsak» og «virkning»: Mange nåværende studier beskriver fortsatt korrelasjoner, men har ikke bekreftet en årsakssammenheng mellom mikrobiologi og tumorprogresjon.
- Teknisk standardisering: prøvetaking, DNA/RNA-isolering, unngåelse av eksogen kontaminering og bioinformatisk analyse krever alle standardisering for pålitelige resultater.
- Høy variasjon mellom pasienter: mikrobiomet er individavhengig; tiltak må individualiseres.
- Sikkerhet: Introduksjon av levende bakterier eller virus i tumorvev medfører en risiko for infeksjon eller immunoverreaksjon; disse behandlingene krever grundig testing.
Studiet av det tumorassosierte mikrobiomet åpner et nytt lag av biologien i onkologi: det lokale mikrobiomet kan være både en kreftpromotor og et verktøy for immunmodulering og målrettet medikamentlevering til svulster. Med fremskritt innen sekvensering, histologi, biomimikk og mikrobiom-manipuleringsteknikker, lover den nære fremtiden at terapeutiske strategier som retter seg mot eller utnytter det lokale mikrobiomet – fra biomanipulerte bakterier, selektive fager til immunkompetente onkolytiske virus – vil bli en del av multimodal terapi.
Den kliniske prosessen er imidlertid fortsatt lang; standardisering av testing, demonstrasjon av årsakssammenheng og sikring av sikkerhet vil være forutsetninger før disse tiltakene blir bredt tatt i bruk.
Kilde: https://suckhoedoisong.vn/lieu-co-the-chua-ung-thu-bang-cach-dieu-chinh-vi-sinh-trong-mo-u-169251028135655078.htm
Kommentar (0)