Ny forskning kan förändra hur medicin behandlar cancer i AI:s tidsålder

Vid workshopen ”Avancerade material, energiteknik och hälsovård i den artificiella intelligensens era” inom ramen för VinFuture 2025 Science and Technology Week presenterade professor Dang Van Chi forskning som visar att dygnsrytmer och cellmetabolism spelar en nyckelroll för att bestämma effektiviteten av immunterapi och riktade läkemedel.

Dygnsrytmer spelar en avgörande roll i kontrollen av cancerceller

Dygnsrytmen anses vara ett av de viktigaste regleringssystemen i människokroppen. Denna mekanism fungerar genom ett gennätverk som verkar i en 24-timmarscykel. Där BMAL1 och CLOCK är två centrala faktorer som hjälper till att reglera sömn, energimetabolism, hormoner och homeostas.

När den biologiska klockan fungerar rytmiskt har cellerna tydliga arbets- och vilotider. När denna rytm är ur fas minskar förmågan att reparera DNA och många livsprocesser störs.

Analyser publicerade i Cell Metabolism och Nature Reviews Cancer visar att störningar i dygnsrytmen inte bara påverkar sömn och ämnesomsättning, utan även försvagar immunförsvaret. När immunceller aktiveras vid fel tidpunkt har kroppen svårare att upptäcka och eliminera onormala celler som kan bli fröna till cancer.

För att bättre förstå denna mekanism använder forskare ofta djurmodeller. Detta är standardmetoden inom biomedicinsk forskning eftersom den kan kontrollera gener, levnadsmiljö och cellaktivitet, vilket inte är möjligt i studier på människor. I många experiment väljs möss eftersom deras genetik och biologiska mekanismer liknar människors.

När forskare tog bort BMAL1-genen hos möss visade djuren en rad tecken på sjukdomar som för tidigt åldrande, metabolisk obalans och snabbare tumörbildning än normalt.

Dessa resultat tyder på att när den cirkadiska klockan är inaktiverad förlorar cellerna sin förmåga att dela sig på ett kontrollerat sätt och är mer mottagliga för ett tillstånd av onormal proliferation.

Professor Dang Van Chi förklarade denna mekanism och sa: ”Den biologiska klockan är som en kommandocentral. Den avgör när cellerna ska vara aktiva och när de behöver vila för att reparera sig själva. När denna mekanism bryts blir celldelningsprocessen kaotisk och skapar förutsättningar för att cancerceller ska kunna uppstå.”

Dygnsrytmer påverkar också immunsystemets aktivitet. Många internationella studier har visat att T-celler och makrofager är mest aktiva på morgonen.

Detta tros vara anledningen till att patienter tenderar att svara bättre på immunterapi när de behandlas vid denna tidpunkt. En biologisk tidsbaserad behandlingsmetod förväntas ge högre effekt och minska onödig toxicitet.

Metabolisk omprogrammering banar väg för okontrollerad proliferation

I sin presentation om cancers molekylära mekanism betonade professor Chi MYC-genens centrala roll. Detta är en av de mest inflytelserika cancergenerna och förekommer i de flesta vanliga cancerformer.

Denna gen främjar inte bara celldelning utan stör även cellens dygnsrytm. När den molekylära rytmen störs undkommer cancerceller naturliga kontrollmekanismer och fortsätter att föröka sig.

Under sin tid vid University of California San Francisco visade professor Chi för första gången sambandet mellan överaktivitet hos MYC och djupgående förändringar i hur celler producerar energi.

När MYC aktiveras starkt blir cellen mer beroende av glykolys och laktatproduktion. Denna kaskad av reaktioner styrs av enzymet laktatdehydrogenas A.

Publicerade studier vid Wistar Institute och Johns Hopkins visar att MYC främjar hyperaktivering av LDH A, vilket får celler att gå in i ett onormalt metaboliskt tillstånd som kallas Warburgeffekten.

I Warburg-effekten konsumerar cancerceller glukos i en mycket hög hastighet och producerar mycket mjölksyra även när det finns tillräckligt med syre. Denna process ger en snabb energikälla för cellerna att kontinuerligt föröka sig. Mjölksyran ackumuleras, vilket gör miljön runt tumören sur.

Detta hämmar immuncellernas aktivitet eftersom många T-celler inte kan fungera effektivt i en sur miljö. Detta är ett av sätten som cancerceller skapar en säker zon som hjälper dem att undvika attacker.

Professor Chi hävdar att ämnesomsättningen är grunden för tillväxt. Om vi kan uppnå energiförsörjningen försvagar vi tumörens kärnfördel.

Baserat på denna princip utvecklade hans laboratorium en grupp molekyler som kan hämma LDH. Experiment i musmodeller visade att LDH-hämmare minskade tumörtillväxthastigheten och förbättrade mikromiljön avsevärt.

När mjölksyranivåerna minskar kan immunceller komma in och fungera mer effektivt. Det är värt att notera att många modeller har registrerat fullständig tumörförsvinnande när LDH-hämmare kombineras med PD1-antikroppar.

Denna metod står dock fortfarande inför en betydande utmaning. Röda blodkroppar är helt beroende av glykolys för energi. När LDH hämmas är de sårbara för skador och hemolys.

Det är därför forskargruppen fortsätter att utveckla mer selektiva molekyler som riktar sig mot cancerceller samtidigt som de begränsar effekten på friska celler.

Kost och tarmflora modulerar immunsvaret

Under senare år har tarmmikrobiomet ansetts vara ett av de mest inflytelserika områdena inom cancerbehandling.

Publicerade studier i Nature Medicine och Cell visar att tarmbakterier inte bara hjälper matsmältningen utan också deltar i immunregleringen.

Flera forskargrupper har funnit att patienter med olika mikrobiom reagerar olika på immunterapi. Vissa bakterier ökar T-cellsaktiviteten, medan andra gör det svårare för immunförsvaret att känna igen cancerceller.

För att undersöka detta samband fokuserade forskare på kolin, ett näringsämne som vanligtvis finns i kött och skaldjur.

Väl i tarmen bryts kolin ner av vissa bakterier till TMA. Levern omvandlar sedan TMA till TMAO.

Flera oberoende studier av Ludwig Cancer Institute och Johns Hopkins University har visat att TMAO-nivåer i blodet hos levercancerpatienter är nära kopplade till behandlingseffektivitet. Patienter med höga TMAO-nivåer svarar ofta dåligt på anti-PD1-behandling och har en kortare överlevnadstid.

För att testa denna mekanism utförde forskargrupperna experiment på musmodeller. När möss fick en kolinrik kost ökade TMAO-nivåerna dramatiskt.

Som ett resultat blir immunterapi mindre effektiv även när läkemedlet ges i rätt dos och vid rätt tidpunkt. Omvänt, när det bakteriella enzymet som ansvarar för att skapa TMA hämmas, minskar TMAO-nivåerna avsevärt och immunsystemet blir mer aktivt. Förmågan att reagera på anti-PD1-läkemedel återställs.

Enligt professor Chi kommer framtidens cancerbehandling sannolikt att kombinera metaboliskt riktade läkemedel, immunterapi, dygnsrytmkontrollerad näring och kontinuerlig övervakning med hjälp av artificiell intelligens. Denna kombination skapar en heltäckande och personlig behandlingsmodell.

Den forskning han har bedrivit i 30 år har bevisat att cancer inte bara är en sjukdom som orsakas av genmutationer utan också av störningar i den biologiska klockfunktionen, metabolisk obalans och immunobalans.

Kommentar (0)