Ny forskning kan endre hvordan medisin behandler kreft i AI-ens tidsalder

På workshopen «Avanserte materialer, energiteknologi og helsevesen i en tid med kunstig intelligens» i VinFuture 2025 Science and Technology Week presenterte professor Dang Van Chi forskning som viser at døgnrytmer og cellemetabolisme spiller en nøkkelrolle i å bestemme effektiviteten av immunterapi og målrettede legemidler.

Døgnrytmer spiller en sentral rolle i kontrollen av kreftceller

Døgnrytmen regnes som et av de viktigste reguleringssystemene i menneskekroppen. Denne mekanismen opererer gjennom et gennettverk som opererer i en 24-timers syklus. Der BMAL1 og KLOKKE er to sentrale faktorer som bidrar til å regulere søvn, energimetabolisme, hormoner og homeostase.

Når den biologiske klokken fungerer rytmisk, har cellene tydelige arbeids- og hviletider. Når denne rytmen er ute av fase, reduseres evnen til å reparere DNA, og mange livsprosesser blir forstyrret.

Analyser publisert i Cell Metabolism og Nature Reviews Cancer viser at forstyrrelser i døgnrytmen ikke bare påvirker søvn og metabolisme, men også svekker immunforsvaret. Når immunceller aktiveres til feil tid, har kroppen vanskeligere for å oppdage og eliminere unormale celler som kan bli kimen til kreft.

For å bedre forstå denne mekanismen bruker forskere ofte dyremodeller. Dette er standardmetoden i biomedisinsk forskning fordi den kan kontrollere gener, livsmiljø og celleaktivitet, noe som ikke er mulig i studier på mennesker. I mange eksperimenter velges mus fordi genetikken og de biologiske mekanismene deres ligner på mennesker.

Da forskere fjernet BMAL1-genet hos mus, viste dyrene en rekke tegn på lidelser som for tidlig aldring, metabolsk ubalanse og raskere tumordannelse enn normalt.

Disse resultatene tyder på at når døgnklokken er deaktivert, mister cellene evnen til å dele seg på en kontrollert måte og er mer utsatt for en tilstand av unormal proliferasjon.

Professor Dang Van Chi forklarte denne mekanismen slik: «Den biologiske klokken er som et kommandosenter. Den bestemmer når cellene skal være aktive og når de trenger hvile for å reparere seg selv. Når denne mekanismen brytes, blir celledelingsprosessen kaotisk og skaper betingelser for at kreftceller kan dukke opp.»

Døgnrytmer påvirker også immunsystemets aktivitet. Mange internasjonale studier har vist at T-celler og makrofager er mest aktive om morgenen.

Dette antas å være grunnen til at pasienter har en tendens til å respondere bedre på immunterapi når de behandles på dette tidspunktet. En biologisk tidsbasert behandlingsmetode forventes å gi høyere effekt og redusere unødvendig toksisitet.

Metabolsk omprogrammering legger grunnlaget for ukontrollert proliferasjon

I sin presentasjon om den molekylære mekanismen bak kreft, la professor Chi vekt på den sentrale rollen til MYC-genet. Dette er et av de mest innflytelsesrike kreftgenene og forekommer i de fleste vanlige kreftformer.

Dette genet fremmer ikke bare celledeling, men forstyrrer også cellens døgnrytme. Når den molekylære rytmen forstyrres, unnslipper kreftcellene naturlige kontrollmekanismer og fortsetter å spre seg.

I løpet av sin tid ved University of California San Francisco viste professor Chi først sammenhengen mellom overaktivitet av MYC og dyptgripende endringer i måten celler produserer energi på.

Når MYC er sterkt aktivert, blir cellen mer avhengig av glykolyse og laktatproduksjon. Denne kaskaden av reaksjoner kontrolleres av enzymet laktatdehydrogenase A.

Publiserte studier ved Wistar Institute og Johns Hopkins viser at MYC fremmer hyperaktivering av LDH A, noe som fører til at cellene går inn i en unormal metabolsk tilstand kjent som Warburg-effekten.

I Warburg-effekten forbruker kreftceller glukose i en veldig høy hastighet og produserer mye melkesyre selv når det er nok oksygen. Denne prosessen gir en rask energikilde for cellene til kontinuerlig proliferasjon. Melkesyren akkumuleres, noe som gjør miljøet rundt svulsten surt.

Dette hemmer immuncelleaktiviteten fordi mange T-celler ikke kan fungere effektivt i et surt miljø. Dette er en av måtene kreftceller skaper en trygg sone som hjelper dem å unngå angrep.

Professor Chi hevder at metabolismen er grunnlaget for vekst. Hvis vi klarer å nå energiforsyningen, svekker vi svulstens kjernefordel.

Basert på dette prinsippet utviklet laboratoriet hans en gruppe molekyler som kan hemme LDH. Eksperimenter i musemodeller viste at LDH-hemmere reduserte tumorvekstraten og forbedret mikromiljøet betydelig.

Når melkesyrenivåene reduseres, kan immunceller komme inn og fungere mer effektivt. Det er verdt å merke seg at når LDH-hemmere kombineres med PD1-antistoffer, har mange modeller registrert fullstendig tumorforsvinning.

Denne tilnærmingen står imidlertid fortsatt overfor en betydelig utfordring. Røde blodceller er fullstendig avhengige av glykolyse for energi. Når LDH hemmes, er de sårbare for skade og hemolyse.

Derfor fortsetter forskerteamet å utvikle mer selektive molekyler som retter seg mot kreftceller, samtidig som de begrenser effekten på friske celler.

Kosthold og tarmflora modulerer immunresponsen

I de senere årene har tarmmikrobiomet blitt ansett som et av de mest innflytelsesrike områdene innen kreftbehandling.

Publiserte studier i Nature Medicine og Cell viser at tarmbakterier ikke bare hjelper fordøyelsen, men også deltar i immunregulering.

Flere forskningsgrupper har funnet ut at pasienter med ulike mikrobiomer reagerer ulikt på immunterapi. Noen bakterier øker T-celleaktiviteten, mens andre gjør det vanskeligere for immunforsvaret å gjenkjenne kreftceller.

I undersøkelsen av denne sammenhengen fokuserte forskerne på kolin, et næringsstoff som ofte finnes i kjøtt og sjømat.

Når kolin er i tarmen, brytes det ned av visse bakterier til TMA. Leveren omdanner deretter TMA til TMAO.

Flere uavhengige studier fra Ludwig Cancer Institute og Johns Hopkins University har vist at TMAO-nivåer i blodet hos pasienter med leverkreft er nært knyttet til behandlingseffektivitet. Pasienter med høye TMAO-nivåer responderer ofte dårlig på anti-PD1-behandling og har kortere overlevelsestid.

For å teste denne mekanismen utførte forskerteamene eksperimenter på musemodeller. Da mus ble fôret med et kolinrikt kosthold, økte TMAO-nivåene dramatisk.

Som et resultat blir immunterapi mindre effektiv selv når legemidlet gis i riktig dose og til riktig tid. Omvendt, når det bakterielle enzymet som er ansvarlig for å lage TMA hemmes, reduseres TMAO-nivåene betydelig og immunsystemet blir mer aktivt. Evnen til å reagere på anti-PD1-legemidler gjenopprettes.

Ifølge professor Chi vil fremtidens kreftbehandling sannsynligvis kombinere metabolsk målrettede legemidler, immunterapi, døgnkontrollert ernæring og kontinuerlig overvåking ved hjelp av kunstig intelligens. Denne kombinasjonen skaper en omfattende og personlig tilpasset behandlingsmodell.

Forskningen han har drevet med i 30 år har bevist at kreft ikke bare er en sykdom som forårsakes av genmutasjoner, men også en sykdom som forårsaker forstyrrelser i den biologiske klokke, metabolsk ubalanse og immunubalanse.

Kommentar (0)