Yeni bir araştırma, yapay zeka çağında tıbbın kanser tedavisini nasıl değiştirebileceğini ortaya koyabilir

VinFuture 2025 Bilim ve Teknoloji Haftası kapsamında düzenlenen “Yapay zeka çağında ileri malzemeler, enerji teknolojisi ve sağlık hizmetleri” çalıştayında Profesör Dang Van Chi, immünoterapi ve hedefli ilaçların etkinliğini belirlemede sirkadiyen ritimlerin ve hücre metabolizmasının önemli bir rol oynadığını gösteren bir araştırma sundu.

Sirkadiyen ritimler kanser hücrelerinin kontrolünde önemli bir rol oynar

Sirkadiyen ritim, insan vücudunun en önemli düzenleyici sistemlerinden biri olarak kabul edilir. Bu mekanizma, 24 saatlik bir döngüde çalışan bir gen ağı aracılığıyla çalışır. BMAL1 ve CLOCK, uykuyu, enerji metabolizmasını, hormonları ve homeostazı düzenlemeye yardımcı olan iki temel faktördür.

Biyolojik saat ritmik olarak çalıştığında, hücrelerin net çalışma ve dinlenme zamanları olur. Bu ritim bozulduğunda, DNA onarım yeteneği azalır ve birçok yaşam süreci düzensizleşir.

Cell Metabolism ve Nature Reviews Cancer'da yayınlanan analizler, sirkadiyen ritim bozukluğunun sadece uyku ve metabolizmayı etkilemekle kalmayıp aynı zamanda bağışıklık sistemini de zayıflattığını gösteriyor. Bağışıklık hücreleri yanlış zamanda aktive olduğunda, vücudun kansere yol açabilecek anormal hücreleri tespit edip ortadan kaldırması daha zor oluyor.

Bilim insanları bu mekanizmayı daha iyi anlamak için sıklıkla hayvan modelleri kullanır. Bu, biyomedikal araştırmalarda standart yöntemdir çünkü genleri, yaşam ortamını ve hücre aktivitesini kontrol edebilir; ancak insan çalışmalarında bu mümkün değildir. Birçok deneyde, genetik ve biyolojik mekanizmaları insanlara benzediği için fareler seçilir.

Araştırmacılar farelerden BMAL1 genini çıkardıklarında, hayvanlarda erken yaşlanma, metabolik dengesizlik ve normalden daha hızlı tümör oluşumu gibi bir dizi bozukluk belirtisi görüldü.

Bu sonuçlar, sirkadiyen saatin devre dışı kalması durumunda hücrelerin kontrollü bir şekilde bölünme yeteneklerini kaybettiklerini ve anormal çoğalma durumuna daha yatkın hale geldiklerini göstermektedir.

Profesör Dang Van Chi bu mekanizmayı şöyle açıklıyor: "Biyolojik saat bir komuta merkezi gibidir. Hücrelerin ne zaman aktif olup ne zaman kendilerini onarmak için dinlenmeleri gerektiğine karar verir. Bu mekanizma bozulduğunda, hücre bölünme süreci kaotik hale gelir ve kanser hücrelerinin ortaya çıkması için koşullar yaratır."

Sirkadiyen ritimler bağışıklık sisteminin aktivitesini de etkiler. Birçok uluslararası çalışma, T hücreleri ve makrofajların sabah saatlerinde en aktif olduğunu göstermiştir.

Hastaların bu dönemde tedavi edildiklerinde immünoterapiye daha iyi yanıt verme eğiliminde olmalarının nedeninin bu olduğuna inanılmaktadır. Biyolojik zamanlamaya dayalı bir tedavi yaklaşımının daha yüksek etkinlik sağlaması ve gereksiz toksisiteyi azaltması beklenmektedir.

Metabolik yeniden programlama, kontrolsüz çoğalmanın zeminini hazırlar

Profesör Chi, kanserin moleküler mekanizması üzerine yaptığı sunumda, en etkili kanser genlerinden biri olan ve en yaygın kanser türlerinde görülen MYC geninin merkezi rolünü vurguladı.

Bu gen, hücre bölünmesini teşvik etmekle kalmaz, aynı zamanda hücrenin sirkadiyen ritmini de bozar. Moleküler ritim bozulduğunda, kanser hücreleri doğal kontrol mekanizmalarından kaçarak çoğalmaya devam eder.

Profesör Chi, Kaliforniya Üniversitesi San Francisco'daki görevi sırasında ilk olarak MYC'nin aşırı aktivitesi ile hücrelerin enerji üretme biçimindeki derin değişiklikler arasındaki bağlantıyı gösterdi.

MYC güçlü bir şekilde aktive olduğunda, hücre glikolize ve laktat üretimine daha bağımlı hale gelir. Bu reaksiyon dizisi, Laktat Dehidrogenaz A enzimi tarafından kontrol edilir.

Wistar Enstitüsü ve Johns Hopkins'te yayınlanan çalışmalar, MYC'nin LDH A'nın hiperaktivasyonunu teşvik ederek hücrelerin Warburg Etkisi olarak bilinen anormal bir metabolik duruma girmesine neden olduğunu göstermektedir.

Warburg Etkisi'nde, kanser hücreleri glikozu çok yüksek oranda tüketir ve yeterli oksijen olsa bile bol miktarda laktik asit üretir. Bu süreç, hücrelerin sürekli çoğalması için hızlı bir enerji kaynağı sağlar. Laktik asit birikerek tümör çevresindeki ortamı asidik hale getirir.

Bu durum, bağışıklık hücrelerinin aktivitesini engeller çünkü birçok T hücresi asidik bir ortamda etkili bir şekilde çalışamaz. Bu, kanser hücrelerinin saldırılardan kaçınmalarına yardımcı olan güvenli bir bölge oluşturma yollarından biridir.

Profesör Chi, metabolizmanın büyümenin temeli olduğunu savunuyor. Enerji arzına ulaşabilirsek, tümörün temel avantajını zayıflatırız.

Bu ilkeye dayanarak, laboratuvarı LDH'yi inhibe edebilen bir grup molekül geliştirdi. Fare modelleri üzerinde yapılan deneyler, LDH inhibitörlerinin tümör büyüme hızını azalttığını ve mikro çevreyi önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi.

Laktik asit seviyeleri düşürüldüğünde, bağışıklık hücreleri daha etkili bir şekilde devreye girebilir ve işlev görebilir. Özellikle, LDH inhibitörleri PD1 antikorlarıyla birleştirildiğinde, birçok modelde tümörün tamamen kaybolduğu kaydedilmiştir.

Ancak bu yaklaşım hâlâ önemli bir zorlukla karşı karşıyadır. Kırmızı kan hücreleri enerji için tamamen glikolize bağımlıdır. LDH inhibe edildiğinde ise hasara ve hemolize karşı savunmasız hale gelirler.

Bu nedenle araştırma ekibi, sağlıklı hücreler üzerindeki etkiyi sınırlandırırken kanser hücrelerini hedef alan daha seçici moleküller geliştirmeye devam ediyor.

Diyet ve bağırsak mikrobiyotası bağışıklık tepkisini düzenler

Son yıllarda bağırsak mikrobiyomu kanser tedavisinde en etkili alanlardan biri olarak kabul ediliyor.

Nature Medicine ve Cell dergilerinde yayınlanan çalışmalar, bağırsak bakterilerinin sadece sindirime yardımcı olmadığını, aynı zamanda bağışıklık düzenlemesinde de rol oynadığını gösteriyor.

Çeşitli araştırma grupları, farklı mikrobiyomlara sahip hastaların immünoterapiye farklı tepki verdiğini tespit etmiştir. Bazı bakteriler T hücresi aktivitesini artırırken, diğerleri bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini tanımasını zorlaştırır.

Bilim insanları bu bağlantıyı araştırırken et ve deniz ürünlerinde yaygın olarak bulunan bir besin maddesi olan kolin üzerine odaklandılar.

Bağırsaklara ulaşan kolin, bazı bakteriler tarafından TMA'ya parçalanır. Karaciğer ise TMA'yı TMAO'ya dönüştürür.

Ludwig Kanser Enstitüsü ve Johns Hopkins Üniversitesi tarafından yapılan çeşitli bağımsız çalışmalar, karaciğer kanseri hastalarının kanındaki TMAO düzeylerinin tedavi etkinliği ile yakından ilişkili olduğunu göstermiştir. Yüksek TMAO düzeylerine sahip hastalar genellikle anti-PD1 tedavisine zayıf yanıt verir ve daha kısa sağkalım süresine sahiptir.

Araştırma ekipleri bu mekanizmayı test etmek için fare modelleri üzerinde deneyler gerçekleştirdi. Farelere kolin açısından zengin bir diyet verildiğinde, TMAO seviyeleri önemli ölçüde arttı.

Sonuç olarak, ilaç doğru dozda ve doğru zamanda verildiğinde bile immünoterapinin etkisi azalır. Tersine, TMA oluşumundan sorumlu bakteriyel enzim inhibe edildiğinde, TMAO seviyeleri önemli ölçüde azalır ve bağışıklık sistemi daha aktif hale gelir. Anti-PD1 ilaçlarına yanıt verme yeteneği geri kazanılır.

Profesör Chi'ye göre, kanser tedavisinin geleceği muhtemelen metabolik hedefli ilaçlar, immünoterapi, sirkadiyen kontrollü beslenme ve yapay zeka kullanılarak sürekli izlemeyi bir araya getirecek. Bu kombinasyon, kapsamlı ve kişiselleştirilmiş bir tedavi modeli yaratıyor.

30 yıldır sürdürdüğü araştırmalar, kanser hastalığının sadece gen mutasyonu hastalığı olmadığını, aynı zamanda biyolojik saat bozukluğu, metabolik dengesizlik ve bağışıklık dengesizliğinin de bir hastalığı olduğunu kanıtladı.

Yorum (0)