Penelitian baru dapat mengubah cara pengobatan kanker di era AI

Pada lokakarya "Material canggih, teknologi energi, dan layanan kesehatan di era kecerdasan buatan" dalam Pekan Sains dan Teknologi VinFuture 2025, Profesor Dang Van Chi mempresentasikan penelitian yang menunjukkan bahwa ritme sirkadian dan metabolisme sel berperan penting dalam menentukan efektivitas imunoterapi dan obat-obatan yang ditargetkan.

Ritme sirkadian memainkan peran penting dalam pengendalian sel kanker

Ritme sirkadian dianggap sebagai salah satu sistem pengaturan terpenting dalam tubuh manusia. Mekanisme ini bekerja melalui jaringan gen yang beroperasi dalam siklus 24 jam. BMAL1 dan CLOCK merupakan dua faktor utama yang membantu mengatur tidur, metabolisme energi, hormon, dan homeostasis.

Ketika jam biologis bekerja secara ritmis, sel memiliki waktu kerja dan istirahat yang jelas. Ketika ritme ini tidak selaras, kemampuan untuk memperbaiki DNA berkurang, dan banyak proses kehidupan menjadi tidak teratur.

Analisis yang dipublikasikan dalam Cell Metabolism dan Nature Reviews Cancer menunjukkan bahwa gangguan ritme sirkadian tidak hanya memengaruhi tidur dan metabolisme, tetapi juga melemahkan sistem kekebalan tubuh. Ketika sel-sel kekebalan diaktifkan pada waktu yang salah, tubuh akan kesulitan mendeteksi dan membasmi sel-sel abnormal yang dapat menjadi benih kanker.

Untuk lebih memahami mekanisme ini, para ilmuwan sering menggunakan model hewan. Ini merupakan metode standar dalam penelitian biomedis karena dapat mengontrol gen, lingkungan hidup, dan aktivitas sel, yang tidak mungkin dilakukan dalam penelitian pada manusia. Dalam banyak percobaan, tikus dipilih karena genetika dan mekanisme biologisnya mirip dengan manusia.

Ketika peneliti menghilangkan gen BMAL1 pada tikus, hewan tersebut menunjukkan berbagai tanda gangguan seperti penuaan dini, ketidakseimbangan metabolisme, dan pembentukan tumor yang lebih cepat dari biasanya.

Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa ketika jam sirkadian dinonaktifkan, sel-sel kehilangan kemampuannya untuk membelah secara terkendali dan lebih rentan terhadap keadaan proliferasi abnormal.

Menjelaskan mekanisme ini, Profesor Dang Van Chi berkata: "Jam biologis bagaikan pusat komando. Ia menentukan kapan sel harus aktif dan kapan mereka perlu istirahat untuk memperbaiki diri. Ketika mekanisme ini terganggu, proses pembelahan sel menjadi kacau dan menciptakan kondisi yang memungkinkan sel kanker muncul."

Ritme sirkadian juga memengaruhi aktivitas sistem kekebalan tubuh. Banyak penelitian internasional menunjukkan bahwa sel T dan makrofag paling aktif di pagi hari.

Hal ini diyakini menjadi alasan mengapa pasien cenderung merespons imunoterapi lebih baik jika diobati pada saat ini. Pendekatan pengobatan berbasis waktu biologis diharapkan dapat memberikan efikasi yang lebih tinggi dan mengurangi toksisitas yang tidak perlu.

Pemrograman ulang metabolik menciptakan kondisi yang memicu proliferasi yang tidak terkendali

Dalam presentasinya tentang mekanisme molekuler kanker, Profesor Chi menekankan peran sentral gen MYC. Gen ini merupakan salah satu gen kanker paling berpengaruh dan muncul pada sebagian besar kanker umum.

Gen ini tidak hanya mendorong pembelahan sel, tetapi juga mengganggu ritme sirkadian sel. Ketika ritme molekuler terganggu, sel kanker akan keluar dari mekanisme kontrol alami dan terus berproliferasi.

Selama waktunya di Universitas California San Francisco, Profesor Chi pertama kali menunjukkan hubungan antara aktivitas berlebihan MYC dan perubahan besar dalam cara sel menghasilkan energi.

Ketika MYC teraktivasi secara kuat, sel menjadi lebih bergantung pada glikolisis dan produksi laktat. Rangkaian reaksi ini dikendalikan oleh enzim Laktat Dehidrogenase A.

Studi yang dipublikasikan di Wistar Institute dan Johns Hopkins menunjukkan bahwa MYC meningkatkan hiperaktivasi LDH A, menyebabkan sel memasuki keadaan metabolisme abnormal yang dikenal sebagai Efek Warburg.

Dalam Efek Warburg, sel kanker mengonsumsi glukosa dengan kecepatan sangat tinggi dan menghasilkan banyak asam laktat, bahkan ketika terdapat cukup oksigen. Proses ini menyediakan sumber energi cepat bagi sel untuk terus berkembang biak. Asam laktat terakumulasi, membuat lingkungan di sekitar tumor menjadi asam.

Hal ini menghambat aktivitas sel imun karena banyak sel T tidak dapat berfungsi secara efektif dalam lingkungan asam. Ini adalah salah satu cara sel kanker menciptakan zona aman yang membantu mereka menghindari serangan.

Profesor Chi menegaskan bahwa metabolisme adalah fondasi pertumbuhan. Jika kita dapat mencapai pasokan energi, kita melemahkan keunggulan inti tumor.

Berdasarkan prinsip ini, laboratoriumnya mengembangkan sekelompok molekul yang dapat menghambat LDH. Eksperimen pada model tikus menunjukkan bahwa inhibitor LDH mengurangi laju pertumbuhan tumor dan secara signifikan memperbaiki lingkungan mikro.

Ketika kadar asam laktat menurun, sel-sel imun dapat masuk dan berfungsi lebih efektif. Khususnya, ketika inhibitor LDH dikombinasikan dengan antibodi PD1, banyak model telah mencatat hilangnya tumor secara menyeluruh.

Namun, pendekatan ini masih menghadapi tantangan yang signifikan. Sel darah merah sepenuhnya bergantung pada glikolisis untuk energi. Ketika LDH dihambat, sel darah merah rentan terhadap kerusakan dan hemolisis.

Inilah sebabnya tim peneliti terus mengembangkan molekul yang lebih selektif yang menargetkan sel kanker sambil membatasi dampaknya pada sel sehat.

Diet dan mikrobiota usus memodulasi respons imun

Dalam beberapa tahun terakhir, mikrobioma usus telah dianggap sebagai salah satu area paling berpengaruh dalam pengobatan kanker.

Studi yang dipublikasikan di Nature Medicine dan Cell menunjukkan bahwa bakteri usus tidak hanya membantu pencernaan tetapi juga berpartisipasi dalam pengaturan kekebalan tubuh.

Beberapa kelompok penelitian telah menemukan bahwa pasien dengan mikrobioma yang berbeda merespons imunoterapi secara berbeda. Beberapa bakteri meningkatkan aktivitas sel T, sementara yang lain mempersulit sistem kekebalan tubuh untuk mengenali sel kanker.

Dalam menyelidiki hubungan ini, para ilmuwan berfokus pada kolin, nutrisi yang umum ditemukan dalam daging dan makanan laut.

Sesampainya di usus, kolin dipecah oleh bakteri tertentu menjadi TMA. Hati kemudian mengubah TMA menjadi TMAO.

Beberapa studi independen oleh Ludwig Cancer Institute dan Johns Hopkins University menunjukkan bahwa kadar TMAO dalam darah pasien kanker hati berkaitan erat dengan efektivitas pengobatan. Pasien dengan kadar TMAO tinggi seringkali merespons terapi anti-PD1 dengan buruk dan memiliki waktu bertahan hidup yang lebih pendek.

Untuk menguji mekanisme ini, tim peneliti melakukan eksperimen pada model tikus. Ketika tikus diberi diet kaya kolin, kadar TMAO meningkat drastis.

Akibatnya, imunoterapi menjadi kurang efektif meskipun obat diberikan dengan dosis dan waktu yang tepat. Sebaliknya, ketika enzim bakteri yang bertanggung jawab untuk memproduksi TMA dihambat, kadar TMAO berkurang secara signifikan dan sistem kekebalan tubuh menjadi lebih aktif. Kemampuan untuk merespons obat anti-PD1 pun pulih.

Menurut Profesor Chi, masa depan pengobatan kanker kemungkinan akan menggabungkan obat-obatan yang ditargetkan pada metabolisme, imunoterapi, nutrisi yang dikontrol sirkadian, dan pemantauan berkelanjutan menggunakan kecerdasan buatan. Kombinasi ini menciptakan model pengobatan yang komprehensif dan personal.

Penelitian yang dijalaninya selama 30 tahun telah membuktikan bahwa kanker bukan hanya penyakit akibat mutasi gen, tetapi juga penyakit akibat gangguan jam biologis, ketidakseimbangan metabolisme, dan ketidakseimbangan kekebalan tubuh.

Komentar (0)