腫瘍組織内の微生物叢を操作することで癌を治すことは可能でしょうか?

細菌やウイルスは腸内だけでなく、乳がん、肺がん、前立腺がんの組織にも存在し、免疫、病気の進行、治療への反応に強い影響を及ぼします。

近年、がんに関する私たちの理解は大きく変化しました。それは、微生物が腸内だけでなく、乳がん、前立腺がん、肺がんなどの固形がんを含む腫瘍組織にも生息しているという認識です。これらの微生物群集（総称して腫瘍内マイクロバイオームまたは腫瘍関連マイクロバイオームと呼ばれます）は、がん細胞、免疫細胞、そして周囲の環境と直接相互作用し、腫瘍の生物学的特性、治療への反応、そして予後に影響を与えます。

腫瘍組織内の微生物叢は腸内微生物叢と異なるのでしょうか?

腫瘍組織はかつて「無菌領域」と考えられていましたが、近年のゲノム解析およびシークエンシング解析により、多くの切除腫瘍標本に微生物のDNA/RNAが含まれていることが明らかになりました。これらの微生物は、がん細胞内、免疫細胞内、あるいは周囲の結合組織に埋め込まれている可能性があります。微生物の構成と密度は腫瘍の種類や患者によって異なります。例えば、乳がんは他の腫瘍と比較して微生物の多様性が比較的高いことが知られています。また、微生物の分布（細胞内か細胞外か）によって、病変組織への影響が決まります。

顕微鏡画像には、肺がん細胞に生息する細菌が体の免疫反応を変化させている様子が映っている。

乳房、前立腺、肺組織における細菌とウイルスの役割

局所微生物叢は、免疫環境を抑制的にも活性化的にも調節することができます。一部の微生物は慢性炎症シグナル（例えば、TLRなどのパターン認識受容体を介して）を誘発し、炎症性サイトカインの増加につながり、これが抑制性免疫細胞（M2マクロファージ、Treg）を誘導することで、腫瘍が免疫を回避するのを助けます。一方、一部の細菌やウイルスは細胞性免疫を刺激し（抗原提示の増加、CD8陽性T細胞の活性化）、免疫療法の有効性に寄与します。このように、同じ微生物叢でも状況によっては「味方」にも「敵」にもなり得ます。

一部の細菌は、DNAに損傷を与え、変異を引き起こし、癌の進行を促進する毒素や化合物を生成します。一方で、腫瘍細胞の増殖を抑制する代謝を誘導する微生物も存在します。乳房組織では、炎症および代謝経路に関与する細菌の存在が研究で報告されています。前立腺では、微生物の変化が疾患の進行および抗アンドロゲン療法への反応と関連しています。また、肺では、内因性マイクロバイオームが喫煙誘発性の炎症と相互作用し、微小環境を変化させることで、腫瘍の免疫療法に対する反応性を低下させる可能性があります。

腫瘍内マイクロバイオームの存在または構成は、化学療法、放射線療法、そして特に免疫療法の有効性を変化させる可能性があります。そのメカニズムとしては、微小環境（pH、栄養）の変化、局所的な薬剤不活性化（一部の細菌は薬剤分解酵素を保有しています）、あるいは抗原提示および免疫細胞浸潤の調節などが挙げられます。いくつかの研究において、腫瘍内マイクロバイオームの違いが免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対する反応性または耐性と関連していることが示されています。

腫瘍組織における局所的マイクロバイオームの改変 - 既存および研究中の戦略

腫瘍マイクロバイオームに直接干渉するというアイデアは、新たな治療の道を切り開きつつあります。開発済みまたは開発中のアプローチには、以下のようなものがあります。

いくつかの実験モデルでは、腫瘍内の「悪玉」菌種を排除するために抗生物質を使用することで、薬剤に対する組織の反応が変化することが示されています。しかし、全身性抗生物質は広範囲に影響を及ぼす（そして免疫に必要な腸内細菌叢を乱す可能性がある）ため、局所的な抗生物質の使用、あるいは標的菌種に選択的な抗生物質の開発が優先されます。

免疫刺激性サイトカイン、pHを変化させる代謝酵素、あるいは免疫抑制剤を分解する酵素を分泌する遺伝子組み換え細菌を腫瘍組織に導入するというアイデアです。弱毒化した細菌を用いて局所的に薬剤を送達する前臨床試験では、有望な結果が得られています。

腫瘍溶解性ウイルスは、がん細胞を直接殺傷すると同時に抗腫瘍免疫を刺激することが研究されています。腫瘍溶解性ウイルスとマイクロバイオーム編集を組み合わせることで、局所的なT細胞の活性化を促進し、全身的な反応を拡大できる可能性があります。

ここでの話題は局所微生物学ですが、腸と腫瘍の軸が存在することに注意することが重要です。腸内微生物叢の変化（食事、プロバイオティクス、FMT などによる）は、腫瘍内の微生物叢と全身免疫を間接的に変化させ、それによって肺、乳房、または前立腺の腫瘍組織に影響を及ぼす可能性があります。

科学者たちは、がん治療の有効性に影響を与える種を見つけるために、腫瘍組織内の微生物DNAを分析している。

臨床上の課題と考慮事項

• 「原因」と「結果」の区別: 現在の多くの研究では相関関係が説明されていますが、微生物学と腫瘍の進行との因果関係は確認されていません。
• 技術的な標準化: サンプリング、DNA/RNA の分離、外因性汚染の回避、バイオインフォマティクス分析はすべて、信頼性の高い結果を得るために標準化が必要です。
• 患者間の大きなばらつき：マイクロバイオームは個人に依存するため、介入は個別化される必要がある。
• 安全性: 生きた細菌やウイルスを腫瘍組織に導入すると、感染や免疫過剰反応のリスクが伴うため、これらの治療法には厳密なテストが必要です。

腫瘍関連マイクロバイオームの研究は、腫瘍学における新たな生物学の領域を切り開きます。局所マイクロバイオームは、発がん促進因子であると同時に、免疫調節や腫瘍への標的薬物送達のツールとしても機能する可能性があります。シーケンシング、組織学、バイオミミクリー、そしてマイクロバイオーム工学技術の進歩により、近い将来、バイオエンジニアリング細菌、選択的ファージ、免疫応答性腫瘍溶解性ウイルスなど、局所マイクロバイオームを標的または活用する治療戦略が、マルチモーダル治療の一部となることが期待されます。

しかし、臨床的道のりはまだ長く、これらの介入が広く採用される前に、検査の標準化、因果関係の証明、安全性の保証が前提条件となるでしょう。

出典: https://suckhoedoisong.vn/lieu-co-the-chua-ung-thu-bang-cach-dieu-chinh-vi-sinh-trong-mo-u-169251028135655078.htm