VinFuture 2025 科学技術週間内のワークショップ「人工知能時代の先端材料、エネルギー技術、ヘルスケア」において、ダン・ヴァン・チ教授は概日リズムと細胞代謝が免疫療法と標的薬の有効性を決定する上で重要な役割を果たしていることを示す研究を発表しました。
ダン・ヴァン・チ教授が「生体リズム、がん代謝、免疫療法」について講演（写真：ハイ・イエン）。
概日リズムは癌細胞の制御に重要な役割を果たす
概日リズムは、人体における最も重要な調節システムの一つと考えられています。このメカニズムは、24時間周期で機能する遺伝子ネットワークを介して機能します。その中で、BMAL1とCLOCKは、睡眠、エネルギー代謝、ホルモン、そして恒常性を制御する上で中心的な役割を果たす2つの因子です。
体内時計がリズミカルに機能している場合、細胞には明確な活動時間と休息時間があります。このリズムがずれると、DNA修復能力が低下し、多くの生命活動に支障が生じます。
Cell Metabolism誌とNature Reviews Cancer誌に掲載された分析によると、概日リズムの乱れは睡眠と代謝に影響を与えるだけでなく、免疫システムを弱めることも示されています。免疫細胞が不適切なタイミングで活性化されると、体はがんの種となり得る異常細胞を検知・排除することが難しくなります。
このメカニズムをより深く理解するために、科学者はしばしば動物モデルを用います。これは、ヒトの研究では不可能な遺伝子、生息環境、そして細胞活動を制御できるため、生物医学研究における標準的な手法です。多くの実験では、マウスの遺伝学的特性と生物学的メカニズムがヒトに類似していることから、マウスが選ばれています。
研究者らがマウスのBMAL1遺伝子を除去したところ、マウスは早期老化、代謝の不均衡、通常よりも速い腫瘍形成など、さまざまな疾患の兆候を示した。
これらの結果は、概日時計が無効になると、細胞は制御された方法で分裂する能力を失い、異常な増殖状態に陥りやすくなることを示唆しています。
このメカニズムについて、ダン・ヴァン・チ教授は次のように説明しています。「体内時計は司令センターのようなものです。細胞がいつ活動すべきか、そしていつ自己修復のために休息する必要があるかを決定します。このメカニズムが破綻すると、細胞分裂のプロセスが混乱し、がん細胞が出現する条件が整えられます。」
概日リズムは免疫系の活動にも影響を与えます。多くの国際的な研究で、T細胞とマクロファージは午前中に最も活発であることが示されています。
これが、この時期に治療を受けた患者が免疫療法によく反応する傾向がある理由であると考えられています。生物学的タイミングに基づく治療アプローチは、より高い治療効果をもたらし、不必要な毒性を軽減することが期待されます。
代謝の再プログラミングは制御不能な増殖の舞台を整える
がんの分子メカニズムに関する発表の中で、チー教授はMYC遺伝子の中心的な役割を強調しました。MYC遺伝子は最も影響力のあるがん遺伝子の一つであり、ほとんどの一般的ながんに発現しています。
この遺伝子は細胞分裂を促進するだけでなく、細胞の概日リズムを乱します。分子リズムが乱れると、がん細胞は自然な制御機構から逃れ、増殖を続けます。
カリフォルニア大学サンフランシスコ校在学中、チー教授はMYCの過剰な活動と細胞がエネルギーを生成する方法の大きな変化との関連性を初めて示しました。
MYCが強く活性化されると、細胞は解糖系と乳酸産生への依存度が高まります。この一連の反応は、乳酸脱水素酵素Aによって制御されます。
ウィスター研究所とジョンズ・ホプキンス大学で発表された研究によると、MYC は LDH A の過剰活性化を促進し、細胞をワールブルグ効果として知られる異常な代謝状態に導くことが示されています。
ワールブルグ効果では、がん細胞は酸素が十分にあるにもかかわらず、非常に高い速度でグルコースを消費し、大量の乳酸を生成します。このプロセスは、細胞が継続的に増殖するための迅速なエネルギー源となります。乳酸が蓄積し、腫瘍周辺の環境を酸性化させます。
多くのT細胞は酸性環境では効果的に機能できないため、免疫細胞の活動が阻害されます。これは、がん細胞が攻撃を回避するための安全地帯を作り出す方法の一つです。
チー教授は、代謝が成長の基盤であると主張しています。エネルギー供給を阻害できれば、腫瘍の核となる優位性を弱めることができます。
この原理に基づき、彼の研究室はLDHを阻害できる分子群を開発しました。マウスモデルを用いた実験では、LDH阻害剤が腫瘍の増殖速度を低下させ、微小環境を著しく改善することが示されました。
乳酸レベルが低下すると、免疫細胞がより効果的に侵入し、機能できるようになります。特に、LDH阻害剤とPD1抗体を併用すると、多くのモデルで腫瘍の完全消失が記録されています。
しかし、このアプローチには依然として大きな課題が残っています。赤血球はエネルギー源として解糖系に完全に依存しており、LDHが阻害されると、赤血球は損傷や溶血に対して脆弱になります。
このため、研究チームは、健康な細胞への影響を抑えながらがん細胞を標的とする、より選択性の高い分子の開発を続けています。
食事と腸内細菌叢が免疫反応を調節する
近年、腸内細菌叢はがん治療において最も影響力のある領域の一つと考えられています。
『Nature Medicine』および『Cell』に掲載された研究によると、腸内細菌は消化を助けるだけでなく、免疫調節にも関与していることが明らかになっています。
複数の研究グループが、マイクロバイオームの異なる患者が免疫療法に対する反応が異なることを発見しました。細菌の中にはT細胞の活性を高めるものもあれば、免疫系によるがん細胞の認識を阻害するものもあります。
この関連性を調査するにあたり、科学者たちは肉や魚介類によく含まれる栄養素であるコリンに注目した。
腸内に入ると、コリンは特定の細菌によってTMAに分解されます。その後、肝臓でTMAはTMAOに変換されます。
ルートヴィヒ癌研究所とジョンズ・ホプキンス大学による複数の独立した研究により、肝がん患者の血中TMAO濃度は治療効果と密接に関連していることが示されています。TMAO濃度が高い患者は、抗PD-1療法への反応が悪く、生存期間が短くなる傾向があります。
このメカニズムを検証するため、研究チームはマウスモデルを用いた実験を行いました。マウスにコリンを豊富に含む食事を与えると、TMAOレベルが劇的に上昇しました。
その結果、適切な用量とタイミングで薬剤を投与しても、免疫療法の効果は低下します。逆に、TMAを生成する細菌酵素が阻害されると、TMAOレベルは大幅に低下し、免疫系がより活性化されます。抗PD-1薬に対する反応能力は回復します。
チー教授によると、将来のがん治療は、代謝標的薬、免疫療法、概日リズム制御栄養、そして人工知能を用いた継続的なモニタリングを組み合わせることになるだろう。この組み合わせにより、包括的かつ個別化された治療モデルが構築される。
30年間の研究により、がんは遺伝子変異による病気であるだけでなく、体内時計の乱れ、代謝の乱れ、免疫の乱れによる病気でもあることが証明されました。
これらの調節層全体を理解することによってのみ、医学は真に効果的な治療法を設計することができます。
出典: https://dantri.com.vn/suc-khoe/nghien-cuu-moi-co-the-thay-doi-cach-y-hoc-dieu-tri-ung-thu-trong-thoi-ai-20251204183852856.htm
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